Ген hla b27 и его связь с предрасположенностью к аутоиммунным состояниям и невынашиванию

Генетические анализы на мутации муковисцидоза (CFTR) и мутации AZF

При тяжёлых формах мужского бесплодия (азооспермии или значительной олигозооспермии, менее 5 млн сперматозоидов в 1 мл спермы неоднократно) врачи-андрологи обычно назначают дополнительные генетические анализы на мутации муковисцидоза (CFTR) и мутации AZF.

При выявлении носительства муковисцидоза рекомендовано обследовать и партнершу на это же заболевание (помним, что при наличии у партнеров одинаковой мутации, вероятность рождения больного ребенка у пары — 25%).

При выявлении мутации AZF рекомендовано ЭКО с ПГТ-А и перенос эмбрионов женского пола, так как мальчик унаследует такую же мутацию (Y хромосома неизбежно достанется ему от больного отца), и ребенок тоже будет бесплодным.

Мы с мужем ждали рождения сына 7 лет

Семья Лёши. Фото: facebook.com/lida.moniava

— Муж бизнесмен, я логопед-дефектолог в детском саду. У нас в семье две дочки. Наш первый сын Леша родился 21 августа 2015 года. Мы очень хотели, чтобы Леша стал священником — у нас в роду было два старообрядческих митрополита, замученных большевиками голодом в тюрьмах. Дедушка Леши был протоиереем.

На 3 неделе жизни Леша ослаб, стал вялым, слабым, почти без рефлексов. Я понесла его в поликлинику, врачи сразу забили тревогу. Я очень испугалась, вдруг у Леши ДЦП. Но врач сказала: «Лучше бы это было ДЦП».

Мы легли на обследование в больницу. Сделали электромиографию – метод исследования биоэлектрической активности мышц. Врач хотя и поняла все сразу, ничего нам не сказала: «Я вам пока не могу ничего сказать, нужно все посчитать».

Дальше нас перевели в отдельную палату, и все врачи начали от меня бегать. Из смены в смену они передавали друг другу сообщение нам диагноза. Передавали его порциями: сначала мне сказали, что у Леши «синдром вялого ребенка», что-то из группы наследственных генетических заболеваний, и скорее всего, он не сможет ходить, доживет, вероятно, до 13 лет.

На следующий день сказали, что, скорее всего, это СМА, спинально- мышечная атрофия, проживет ребенок 2 года. На третий день врач сказала, что у Леши самая тяжелая форма СМА, продолжительность жизни – 6 месяцев. С помощью аппарата ИВЛ можно искусственно продлевать жизнь, но ребенок ничего не сможет делать, только лежать и смотреть мультики. Лечения от СМА нет.

Ко мне прислали психолога. Она советовала обращаться с Лешей как с обычным ребенком, играть… А я думала – окно у нас в палате забито, наверное, кто-то уже делал попытки выпрыгнуть отсюда? Муж приходил к нам каждый день и плакал. Я сказала ему, что если врачи правы в своих прогнозах, то еще не наступило время нам плакать.

Что вы видите, когда вы получаете стандартный ответ на HLA гены тканевой совместимости, в данном случае 2-го класса?

В основном у нас используются продукты фирмы «ДНК технологии»,  это практически монополист по производству реактивов (мы также используем их). Если вы посмотрите непосредственно в интерфейсе программы, там указано количество совпадений, и если они есть, по этим антигенам тканевой совместимости дается заключение, что нужна какая-то консультация специалиста, который вам эти совпадения каким-то образом объяснит. Больше ничего.

Мы этой проблемой занимаемся очень давно. На нашем сайте наши сотрудники нашли (я даже сам уже забыл) статьи, которые мы делали совместно с Институтом иммунологии еще в начале 2000-х годов. И эти статьи целиком были подготовлены на нашем клиническом материале, то есть на материале пациентов, которые наблюдались у нас тогда. И вы увидите, что там уже есть материалы и по совпадениям, и по определенным предрасположенностям, в частности к репродуктивным проблемам.

И когда мы в течение последних месяцев переосмысливали эту программу, я просто проанализировал практически всё то, что мы делали за это время. Проанализировал литературу, и мы выделили (согласно проверенным и хорошим литературным данным) целый ряд конфигураций, которые связаны с повышением риска невынашивания беременности. И есть целый ряд конфигурациий мужа и жены, причем иногда имеют значение и конфигурации мужа, которые показывают риски невынашивания беременности. При этом речь не идет о каких-то вещах, которые связаны с похожестью или непохожестью супругов.

Здесь достаточно всё интересно. При похожести супругов по антигенам тканевой совместимости могут быть такие конфигурации, когда похожесть есть, но при этом лечение лимфоцитами мужа или донорскими лимфоцитами нежелательно. По крайней мере, не желательно, если это делается не у нас. Потому что в нашем центре мы полностью защищаем пациентку от реакции, которая может быть связана с подсадкой лимфоцитов и атакой на материнский организм жены. Мы никогда не работаем с живыми клетками, мы всегда их перед тем как делать такую лимфоцитоиммунотерапию, приглушаем ультрафиолетовыми лучами, для того чтобы они сохраняли свои стимулирующие свойства, но сами не могли участвовать в каких-либо иммунных реакциях внутри материнского организма, кроме как быть мишенью для развития иммунитета, который будет понижать вероятность невынашивания беременности.

HLA-типирование и замершие беременности. Гаплотипы HLA и вынашивание беременности

Клиники и лаборатории ЦИР

21.01.201916:09

«Добрый день! Подскажите, пожалуйста! Каковы шансы выносить беременность при следующих результатах HLA-типирования

Я:

DRB1 07.07

DQA1 0201. 0201

DQB1 02.02

Муж:

DRB1 13.17

DQA1 0103. 0501

DQB1 0301. 0601

Правильно ли я понимаю, что я полностью гомозиготна (было уже 4 замерших беременности на 7-8 неделях). Кариотипы хорошие.»

Ответы на ваши вопросы в передаче «В ЦИРе и в мире». Отвечает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., основатель Центра иммунологии и репродукции.

Мы видим здесь, что прямого совпадения между мужем и женой нет, но есть совпадение у женщины по 2-м аллелям, т.е. DRB1 07, DQA1 02 и DQB1 02 был получен по обеим линиям и от отца, и от матери. Может ли это влиять на снижение успеха имплантации или вынашивания беременности? Безусловно, может. Но кариотип у «4-х замерших беременностей на сроке 7-8 недель» хороший.

Этот гаплотип — DQB1 07, DQА1 02 и DQB1 02 — встречается у 14% населения. Т.е. получается, что и папа нашей пациентки, и мама имели совпадение по вот этому гаплотипу. И если брать обычную статистику, то более 1% супружеских пар потенциально может обладать таким вариантом.

Если возникают гомозиготные эмбрионы вот с таким типом, им тяжелее выжить, тяжелее бороться, но, тем не менее, я полагаю, что скорее всего вы являетесь вполне здоровой женщиной. И когда  идет такое совпадение по аллелям, то какое-то влияние на репродуктивную функцию возможно, но только, единственное, здесь не нужно фантазировать. Если было 4 замерших беременности на 7-8 неделе, я провел бы просто дополнительное обследование, какое — я пока сказать не могу, но кариотипа не достаточно, и нельзя сосредотачиваться именно на нем.

Довольно таки много мы видим супружеских пар, где у одного из супругов есть гомозиготность по обоим гаплотипам, но этот гаплотип ребенок получит только один, т.е такого прямого совпадением между мужем, между ребенком и организмом женщины не будет. Поэтому возможно, что этот вариант вообще не играет никакой роли в вероятности невынашивания беременности. Но иногда, конечно, бывают какие-то моменты, которые чисто статистически могут чуть-чуть повышать вероятность невынашивания беременности. Поэтому, если было 4 замерших беременности на 7-8 неделях, я бы провел обследование и на аутоантитела, и проверил бы иммунограмму, полиморфизм  генов цитокинов, т.е. нет ли иммунных нарушений; углубленно проверил бы состояние щитовидной железы, нет ли каких-то моментов, которые могут влиять на плацентарные функции, т.е. это исследование на полиморфизмы генов гемостаза, полиморфизмы генов сосудистого тонуса. Исключил бы влияние вредных факторов, углубленно обследовал бы мужа, т.к иногда в этих вопросах имеет значение и здоровье мужа. И если у мужчины нормальный мужской кариотип, у женщины нормальный женский кариотип, то в большинстве случаев можно рассчитывать на нормальную беременность, просто нужно провести более углубленное обследование.

Похожесть супругов по HLA

Шестая хромосома

Но нужно посмотреть на эту связку [более внимательно. Дело в том, что на прошлой неделе мы с вами говорили по поводу того, что представляет собой  гаплотип в приложении к HLA-генам. Дело в том, что HLA-гены переводятся как «Human leucocyte antigens», то есть антигены лейкоцитов человека. Но это – в приложении к человеку. Аналогичные комплексы генов есть у всех абсолютно видов плацентарных млекопитающих. Общее название этого комплекса генов для всех видов млекопитающих – большой комплекс гистосовместимости – MHC-комплекс, major histocompatibility complex.

Большой комплекс гистосовместимости имеется у всех видов млекопитающих. У человека он называется HLA. «Human» — первая буква «H», означает «у человека». Но, есть и у обезьян, и у свиней, у собак, у зайцев, у мышей. Хотя в каждом случае эти комплексы называются несколько иначе, но их общее системное название будет MHC. Это к тому, чтобы вы понимали, что в одних статьях может быть написано MHC, в других статьях – HLA. Применительно к человеку это одно и то же.

Этот главный комплекс гистосовместимости располагается целиком на шестой хромосоме. Шестая хромосома – это не маленькая хромосома. У нас с вами, у людей, есть всего 23 хромосомных пары. Нумерация хромосом идет от самой большой к самой маленькой. Первая – самая большая хромосома, вторая – чуть меньше. И так далее, по убыванию. Шестая хромосома занимает место в первой десятке, очень близко к первой пятерке хромосом по размеру. Это далеко не маленькая хромосома.

В этой далеко не маленькой хромосоме есть длинное и короткое плечо. На картинке, которую мы вам сейчас демонстрируем, вы видите короткое и длинное плечо, которые разделены узой перетяжкой, называемой центромера. Так устроены абсолютно все хромосомы у человека.

Соответственно, на коротком плече шестой хромосомы находится вот этот главный комплекс гистосовместимости. Он занимает достаточно большой участок. У этой немаленькой хромосомы весь этот огромный комплекс занимает примерно 2,5% всей длины. Это очень большой комплекс.

В него, в этот комплекс, входит не менее двухсот различных генов, которые разделены довольно большими расстояниями относительно друг друга. У этого большого комплекса, главного комплекса гистосовместимости, имеются, соответственно, центромерный и теломерный концы. Теломерный конец – это тот, который находится ближе к периферии хромосомы. Центромерный конец – это тот, который обращен в сторону центромеры, ближе к центру хромосомы.

Методы влияния на генетическую совместимость по HLA-антигенам

Более тридцати лет назад врачи сохраняли беременность при генетической несовместимости. Для этого у супруга брали кусочек кожи и подшивали её беременной жене. Тогда иммунная система вырабатывала антитела, но они были направлены против чужеродного лоскута кожи, а не против плода.

Также применялись различные методы детоксикации, кровь очищалась от антител, применялись иммуносупрессоры, которыми подавляли материнский иммунитет. Сейчас всё изменилось, медицина в этом направлении продвинулась далеко вперёд.

На сегодняшний день известны препараты и соответствующие методики, которые помогают женщине забеременеть и успешно выносить эту беременность. В таких семьях после проведенного лечения дети рождаются без врождённых аномалий.

Для того чтобы решить проблему, необходимо своевременно обратиться в генетический центр и выяснить причины бесплодия или частых потерь беременности. После этого необходимо сделать генетический анализ на совместимость супругов. Цена вопроса – будущий ребенок.

Бесплатный прием репродуктолога
по 30 апреля 2021Осталось дней: 9

Уважаемые пациенты! Клиника «Центр ЭКО» приглашает вас на бесплатный прием репродуктолога с проведением УЗИ и составлением плана лечения.

Другие статьи

Программы ЭКО в регионах
Читать статью

Внимание! Важная информация о работе клиники

Уважаемые пациенты! Забота о вашем здоровье и безопасности – наш долг. «Центр ЭКО» предпринимает все необходимые меры для вашей защиты, в соответствии с рекомендациями Министерства Здравоохранения и Роспотребнадзора по предотвращению распространения вирусной инфекции.

Читать статью

Что такое тест HLA-B27?

Человеческий лейкоцитарный антиген B27 (HLA-B27) — это белок, расположенный на поверхности белых кровяных клеток. Тест HLA-B27 — это анализ крови, который идентифицирует белки HLA-B27.

Человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) представляют собой белки, которые обычно находятся в лейкоцитах. Эти антигены помогают нашей иммунной системе определить различия между здоровыми тканями
организма и инородными агентами, которые могут вызвать инфекцию.

Хотя большинство HLA защищают ваш организм от вреда, HLA-B27 является специфическим типом белка, который способствует дисфункции иммунной системы.
Присутствие HLA-B27 на белых кровяных клетках может привести к тому, что наша иммунная система атакует здоровые клетки.
Это может привести к аутоиммунному заболеванию или иммуноопосредованному заболеванию, такому как ювенильный ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилит.

Присутствие HLA-B27 связано с определенными аутоиммунными и иммуноопосредованными заболеваниями, включая:

• анкилозирующий спондилит, который вызывает воспаление костей в позвоночнике
• реактивный артрит, который вызывает воспаление суставов, уретры и глаз, а иногда и поражение кожи
• ювенильный ревматоидный артрит
• увеит, который вызывает отек и раздражение в среднем слое глаза

Врач может назначить тест на HLA-B27 для мониторинга прогрессирования этих и других аутоиммунных заболеваний.

Для людей с определенными симптомами тест HLA-B27 может использоваться вместе с другими анализами крови и мочи для подтверждения диагноза аутоиммунного заболевания.
Симптомы, которые могут побудить врача назначить тест, включают:

• боль в суставах
• скованность или отек позвоночника, шеи или груди
• воспаление суставов или уретры, сопровождаемое поражением кожи
• повторяющееся воспаление в глазах

Врач может заказать тесты на антиген HLA, в том числе тесты на HLA-B27, когда вы проходите пересадку почки или костного мозга.
Эти тесты могут быть использованы для определения соответствия между вами и донором.

Иммунитет обеспечивают антитела

Инфекционный процесс начинается при внедрении в организм патогенной микрофлоры. После проникновения болезнетворных бактерий организм начинает «защищаться», т. е. вырабатывать антитела, которые активно противостоят инфекции. Антитела – специфические белки (глобулины), сформированные при участии антигена. Содержатся антитела в сыворотке. Исследование по выявлению антител проводится на основе иммунологических реакций. Результаты анализа показывают наличие внутриклеточных форм глобулинов и антигенов, а также антител, находящихся на поверхности клетки.

После победы над инфекционными возбудителями в организме остаются антитела, которые обеспечивают выраженный иммунитет. Если идентичные возбудители повторно попадают в организм, то под влиянием антител они погибают. У человека, который переболел определенным инфекционным заболеванием, формируется собственная защита – иммунитет.

Активная иммунизация – методика, при которой в организм женщины вводят насыщенный раствор лимфоцитов мужа. В результате данной манипуляции иммунная система женщины способна отличить клетки супруга от своих клеток и угроза выкидыша значительно снижается. По данным медицинской статистики, вовремя назначенное лечение эффективно в 70% случаев применения методики. Однако активная иммунизация предполагает длительную подготовку и сохранение возможности у ребенка наследственных недугов.

Пассивная иммунизация – это введение иммуноглобулинов, полученных от человека. Пассивная иммунизация дает непродолжительный эффект, но мгновенный. Используют при этом человеческий иммуноглобулин или специальные сыворотки. Получают белок из плазмы крови взрослого человека. Перед использованием плазму тщательно тестируют на инфекции. Препараты вводят в виде инъекций, внутримышечно. Увеличение антител отмечается на вторые сутки.

Если HLA типирование супругов говорит о нецелесообразности терапевтических мероприятий, то можно обратиться к донору. Пара имеет возможность подобрать донора спермы или яйцеклетки и осуществить искусственное оплодотворение. Процедура осуществляется в специализированных клиниках, которые занимаются вопросами бесплодия.

Что представляет собой анализ HLA-типирование?

Для проведения анализа на HLA-типирование супругам необходимо сдать кровь из вены. Из нее выделяются лейкоциты, поскольку на них лучше представлены HLA-антигены, дальше их исследуют. Результат анализа показывает, сколько совпадений у супругов.Отсутствие совпадений — идеальный вариант для беспроблемного протекания беременности.Чем больше HLA-антигенов похожих у супругов, тем выше риск выкидыша.Около 35% пар с повторяющимися случаями выкидыша имеют по 2-3 совпадения.Если обнаружены четыре и более совпадений, то невынашиваемость и безуспешные попытки ЭКО будут почти во всех случаях.О полной иммунологической несовместимости пары говорится в случае, когда высокий процент совпадений (пять и более).

Профилактика проблемы

Если болты ржавеют и приносят массу неудобств при откручивании, стоит с этой проблемой покончить. Профессионалы советуют:

1. Обязательно покрывать специальной силиконовой смазкой все места крепления деталей перед тем, как закручивать их. Благодаря этому, металлические крепежи на долгое время предохраняются от коррозии.
2. Желательно время от времени проводить профилактический осмотр деталей авто или сантехники. Не стоит запускать процесс, если замечена небольшая ржавчина на одном из элементов крепежа. Всегда легче заменить крепеж и детали на начальной стадии коррозии, чем бороться с ржавчиной, когда она разъела металл полностью.
3. Следует затягивать крепления в соответствии со степенью затяжки аналогичных резьбовых соединений.

Если, предварительно подобрав необходимые инструменты, использовать один или сразу несколько способов из перечисленных, то заржавевший болт обязательно сдастся. Но лучше не дотягивать до крайних ситуаций и проводить периодически техосмотры.

Источник

Что дает нам анализ на HLA?

Когда пациенты сдают анализы на HLА-гены, в результате они получают три показателя: HLA-DRB1; HLA-DQA1; HLA-DQB1. То есть три различных гена. И по каждому гену, по каждой позиции внутри одного анализа будут иметься по два разных обозначения. Допустим, HLA-DRB1*01; HLA-DRB1*03.и так по каждому из этих двух оставшихся генов.

Очень важно, когда мы оцениваем риски, связанные с невынашиванием беременности, чтобы не было совпадения по гаплотипу. Поэтому, эти устаревшие анализы этих генов, когда мы считаем так: «У вас три совпадения

У вас четыре совпадения. У вас одно совпадение. Два совпадения» и так далее – это абсолютно неправильно. Именно гаплотип, именно этот огромный комплекс тканевой совместимости, представленный на этой картинке, предрасполагает к заболеваниям.

Конечными продуктами на поверхности клетки будут белки DR и примерно такой же белок DQ. Видите, здесь изображены α(альфа) и ß(бета) цепи.

Эти белки – DR и DQ — тоже имеют свою кодировку. Кодировку, уже белков. И они вот в этой табличке уже указаны.

Это – DR1 DQ5. Видите: DR3-DQ2; DR4-DQ7; DR4-DQ8; DR7-DQ2

В этой табличке вторая колонка, обращаем внимание. Если вы хотите сами проанализировать этот анализ, обращайте внимание на вторую колонку, где написано DR1-DQ5, DQ4-DQ7, DR4-DQ8

Поэтому, если мы посмотрим связки уже по гаплотипам, то тогда мы заходим на соответствующую страницу различных справочных изданий, в частности, я беру самое доступное – Википедию, мы можем увидеть те ассоциации с заболеваниями, которые могут быть

Иногда это очень важно, потому что при невынашивании беременности  может быть, допустим, хронический аутоиммунный тиреоидит. Он имеет очень четко выраженную связку с наследственностью

И, если мы видим некоторые заболевания, если мы видим, допустим, что связка несет в себе аутоиммунное состояние, то тогда это дает повышение риска того, что именно тот вариант генов, который у вас присутствует, требует какого-то дополнительного обследования.

Безусловно, интерпретация всех этих результатов без консультации врача бывает крайне опасной. Я предупреждаю вас заранее, что самим лучше всё это не интерпретировать, а придти на прием к врачу. Врач должен понимать, что он интерпретирует и каким образом он всё это интерпретирует.

Кариотипирование одного или обоих супругов

Кариотипирование — это исследование количественного набора хромосом, а также их структурных перестроек (хромосомных аберраций). Перестройки могут быть внутри- и межхромосомными, могут сопровождаться нарушением порядка фрагментов хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Хромосомные перестройки подразделяют на:

• Сбалансированные. Иинверсии, реципрокные транслокации не приводят к потере или добавлению генетического материала, поэтому их носители, как правило, фенотипически нормальны.
• Несбалансированные. Делеции и дупликации меняют дозовое соотношение генов, и, как правило, их носительство сопряжено с существенными отклонениями от нормы.

У здорового человека должно быть 22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом (ХХ или ХУ). Для пар, страдающих от бесплодия, кариотипирование назначается скорее из-за перестраховки, его назначение более оправдано при привычном невынашивании, особенно если оно было связано с доказанной анеуплоидией эмбриона/ов.

У пациентов с бесплодием хромосомные перестройки встречаются редко. С привычным невынашиванием сбалансированные перестройки встречаются чаще, но занимают всего лишь 4–5% в структуре причин привычного невынашивания. При этом у таких пациентов всегда есть шанс на рождение здорового ребенка без проведения дорогостоящего обследования и лечения. Без соответствующих исследований и лечения риски повторного невынашивания и рождения ребенка с тяжелыми проявлениями несбалансированной транслокации существуют, но они достаточно низкие.

Так как анализ проводится на коммерческой основе, пара должна понимать, что выявление нарушений кариотипа повлечет за собой рекомендацию делать предимплантационную генетическую диагностику эмбрионов (ПГД) на конкретную хромосомную поломку, а также ПГТ-А для исключения численных хромосомных нарушений у эмбрионов.

HLA типирование и беременность

Для благополучной беременности необходимо, чтобы антигены родителей отличались. Сформированный зародыш обладает специфическими антигенами, «чужими» для материнского иммунитета. Организм беременной реагирует на клетки малыша запуском характерных механизмов, защищающих плод. Если сходство HLA генов супругов превышает норму, то формируется эмбрион, схожий с материнскими клетками. Иммунная система беременной женщины распознает зародыш как чужеродного агента и уничтожает его. Такая реакция организма прогнозирует выкидыш. Кроме того, HLA сходство является причиной врожденных изменений в развитии плода, слабого иммунитета у ребенка и токсикоза второй половины беременности.

Данную проблему позволяют решить современные методики экстракорпорального оплодотворения. При процедуре многие врачи не уделяют внимания генетическим аспектам, поэтому в некоторых случаях ЭКО неэффективно. Для полноценной беременности учитывают аллели HLA генов родителей. В парах, где есть случаи двух и более выкидышей, результаты HLA типирования (расшифровка проводится генетиком) свидетельствуют об увеличении количества некоторых аллелей.

Для диагностики иммунных форм невынашивания плода показательно HLA типирование II класса. Для анализа «HLA типирование» пара сдает кровь из вены. Из биологического материала выделяют белые клетки крови – лейкоциты, поскольку именно на них хорошо предоставлены HLA антигены. Исследование проводится способом полимеразной цепной реакции. Обычно расшифровка HLA типирования говорит о том, сколько идентичных генов у супругов. Когда проводится типирование HLA II класса, то по окончании теста в бланке анализа указываются выявленные совпадения. HLA типирование 2 класса (расшифровка анализов требует участия специалиста) – это генетический тест, и трактует его врач генетик. В большинстве случаев совпадение супругов по двум или более HLA антигенам становится основным фактором прерывания беременности

Важность анализа «HLA типирование» (сдать тест не составляет проблем) в том, что исследование дает возможность супружеской паре сделать осознанный шаг в пользу дальнейших проб оплодотворения, тщательно оценив риск осложнений. На сегодняшний день медицина успешно лечит некоторые генетические отклонения, поэтому если есть совпадения, то это не трагично: существует масса терапевтических мер, позволяющих сохранить плод

Рекомендуют анализ HLA типирования тем супружеским парам, которые длительное время не могут зачать малыша или если у женщины прошлые беременности заканчивались выкидышем. Если результаты показывают отклонения от нормативов, то назначают медикаментозное лечение для сохранения плода.