Клексан

Фармакокинетика

Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки и подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных подкожных введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем площадь под фармакокинетической кривой в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения максимальных концентраций составляют соответственно 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл. Биодоступность эноксапарина натрия при подкожном введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 л и приближается к объему крови. Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час. 

Выведение препарата носит монофазный характер с периодами полувыведения 4 часа (после однократного подкожного введения) и 7 часов (после многократного введения препарата). Эноксапарин натрия, в основном, метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек с возрастом. Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармакокинетической кривой у больных с незначительным (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) площадь под фармакокинетической кривой в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном подкожном введении 40 мг препарата один раз в сутки. У людей с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс несколько меньше.

Аналоги Клексана

Ангиофлюкс
Гемапаксан
Фрагмин
Вессел Дуэ Ф
Фраксипарин

Аналоги Клексана с идентичным действующим веществом: Клексан 300, Новопарин, Эноксарин.

Что лучше: Клексан или Фраксипарин?

Часто задаваемый пациентами вопрос о сравнительной эффективности препаратов. Фраксипарин и Клексан относятся к одной группе и являются аналогами. Исследований достоверно подтверждающих преимущество одного препарата перед другим не проводилось. Поэтому выбор между препаратами должен осуществлять лечащий врач на основе клинической картины заболевания, состояния больного и собственного опыта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не следует чередовать введение Клексана и других низкомолекулярных гепаринов, т.к. они различаются способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения, эффективной дозой и вследствие этого характеризуются разной фармакокинетикой и биологической активностью (анти-IIа активность и влиянием на функции тромбоцитов).

Комбинации не рекомендуются

При сочетании Клексана с ацетилсалициловой кислотой (и другими салицилатами) в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающе и противовоспалительное действие, с НПВС для системного применения — повышается риск кровотечения, т.к. эти препараты усиливают ингибирующее действие эноксапарина натрия на функции тромбоцитов, имеется также риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. На фоне терапии Клексаном рекомендуется применять жаропонижающие средства, не относящиеся к салицилатам (например, парацетамол); системное применение НПВС возможно только при условии тщательного клинического мониторинга.

Декстран 40 (парентеральное введение) ингибирует функции тромбоцитов, поэтому при комбинации с Клексаном повышается риск развития кровотечения.

Комбинации, при применении которых требуется осторожность

Клексан потенцирует действие пероральных антикоагулянтов. При замене гепарина на пероральный антикоагулянт необходимо обеспечить более интенсивный клинический мониторинг.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении Клексана с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающе и противовоспалительное действие; НПВС), абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих антиагрегантный эффект при назначении по кардиологическим и неврологическим показаниям, с берапростом, клопидогрелом, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном.

При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитических препаратов фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Побочные эффекты препарата Клексан

Возможны геморрагические осложнения (в том числе единичные случаи массивных кровотечений, в частности забрюшинных и внутричерепных; некоторые из этих случаев приводили к летальному исходу); местные или генерализованные аллергические реакции; тромбоцитопения (незначительно выраженная, транзиторная, бессимптомная тромбоцитопения в первые дни терапии; иммуноаллергическая тромбоцитопения с тромбозом, который в некоторых случаях осложнялся инфарктом органа или ишемией конечностей); при продолжительном лечении (более 5 нед) — раннее развитие остеопороза; повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; развитие нейроаксиальных гематом при использовании эноксапарина на фоне проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии в некоторых случаях может привести к возникновению неврологических нарушений разной степени выраженности, в том числе — к формированию продолжительных или постоянных параличей; реакции в месте введения препарата (от легкого раздражения до боли, кровоподтеки и гематомы в месте инъекций, в исключительных случаях — некроз кожи); кожные буллезные высыпания или системные аллергические реакции, в том числе анафилактоидные. При возникновении подобных побочных эффектов лечение препаратом необходимо прекратить.
Сообщалось о единичных случаях гиперчувствительности с кожным васкулитом; бесcимптомном и обратимом увеличении количества тромбоцитов и повышении активности печеночных ферментов.

Беременность

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго триместра беременности у человека, нет. Отсутствует соответствующая информация относительно первого и третьего триместров беременности. Так как отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в тех случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом. 

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко у человека. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения матери препаратом Клексан.

Применение препарата Клексан

Препарат применяют только у взрослых. При профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. В/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.Эноксапарин нельзя вводить в/м! Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности.
Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. Продолжительность профилактического применения составляет в среднем 7–10 дней. В ортопедии применяют в дозе 4000 анти-Ха 1 раз в сутки до 4 нед.
У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.
Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до анти-Ха МЕ/кг при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу от 50 до 100 анти-Ха МЕ/кг.
При лечении тромбоза глубоких вен, который сопровождается или не сопровождается тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Длительность лечения не должна превышать 10 дней. При необходимости одновременно назначают пероральные антикоагулянты. Лечение продолжают до тех пор, пока международное нормализационное соотношение (INR) не достигнет показателя 2–3.
При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100–325 мг 1 раз в сутки внутрь). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.
Нет необходимости в коррекции дозы для лиц пожилого возраста при нормальной функции почек.
Применение эноксапарина натрия у детей не рекомендуется.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) требуется коррекция дозы препарата, поскольку его действие у данной категории больных существенно усиливается. С профилактической целью таким больным препарат назначают в дозе 20 мг (2000 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки, с терапевтической целью — 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) 1 раз в сутки.
Введение препарата пациентам с печеночной недостаточностью требует врачебного контроля.

Передозировка

 Случайная передозировка препаратом Клексан при в/в, эктракорпоральном или п/к введении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в высоких дозах всасывание препарата маловероятно.

Лечение: в качестве нейтрализующего средства показано медленное в/в введение протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Клексана. 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если последний был введен не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если после введения Клексана прошло 12 ч и более, то введения протамина не требуется. Однако даже при введении протамина сульфата в высоких дозах анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Особые указания по применению препарата Клексан

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются молекулярной массой, удельным значением активности против фактора Ха, режимом дозирования.
Клексан, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения, а именно: при нарушениях гемостаза, наличии в анамнезе пептической язвы, недавно перенесенного геморрагического инсульта, неконтролируемой тяжелой АГ (артериальная гипертензия), диабетической ретинопатии, нейрохирургических или офтальмологических оперативных вмешательствах, одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз.
При профилактическом лечении пациентов в возрасте старше 65 лет повышенной кровоточивости не наблюдалось, однако при применении препарата в терапевтических дозах может возникнуть риск развития геморрагических осложнений.
Поскольку не существует достаточного количества контролируемых клинических исследований у беременных, эноксапарин натрий следует назначать в период беременности только при наличии жизненных показаний. Не рекомендуется применять Клексан для лечения беременных с протезированными клапанами сердца

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.
Не применяют в педиатрической практике.
У пациентов с малой массой тела (менее 45 кг у женщин и 57 кг у мужчин) риск развития геморрагических осложнений повышается, что требует наблюдения за пациентом.
В целях снижения риска кровотечения после чрескожной коронарной ангиопластики катетер, обеспечивающий сосудистый доступ, следует удалить не ранее чем через 6–8 ч после п/к введения эноксапарина. Следующая доза эноксапарина может быть введена лишь через 6–8 ч после удаления катетера.
При проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии на фоне применения эноксапарина натрия в дозе 4000 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки случаи развития нейроаксиальных гематом и связанные с ними неврологические нарушения отмечались редко. Риск развития таких осложнений повышается при применении эноксапарина натрия в высоких дозах, применении постоянных послеоперационных эпидуральных катетеров или одновременном применении препаратов, которые влияют на гемостаз, в частности НПВП, при повторных пункциях.
При сочетанном применении спинномозговой или эпидуральной анестезии с применением эноксапарина установку и удаление катетера лучше выполнять перед введением эноксапарина. При проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии установление и удаление катетера лучше выполнять тогда, когда антикоагуляционный эффект эноксапарина натрия низкий: через 10–12 ч после введения в дозе 4000 анти-Ха МЕ/кг или менее, или через 24 ч после применения препарата в высоких дозах (100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки или 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки). Следующее введение эноксапарина натрия следует проводить не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим строгий врачебный контроль за неврологическим статусом пациента. При появлении признаков спинномозговой гематомы следует немедленно назначить соответствующее лечение (при необходимости — декомпрессию спинного мозга).
Требуется врачебный контроль при назначении препарата пациентам, в анамнезе которых есть указание на индуцированные гепарином тромбоцитопении с тромбозами или без них.
Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала и на протяжении всего курса лечения. При уменьшении количества тромбоцитов на 30–50% от исходного показателя препарат следует немедленно отменить.
Эноксапарин натрий в дозах, которые применяют для профилактики венозных тромбоэмболий, существенно не влияет на время кровотечения и прочие показатели свертывания крови, в том числе на агрегацию тромбоцитов или связывания фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться АЧТВ и активированное время образования сгустка. Тем не менее, повышение этих показателей непосредственно не зависит от увеличения антитромботической активности эноксапарина и не требует постоянного мониторинга.