Физиологическая желтуха новорождённых

Диагноз

Предположение о возможности развития Гемолитической болезни новорождённых должно возникнуть при обследовании беременной в женской консультации. Резус-отрицательная кровь у матери и резус-положительная у отца, указания в анамнезе матери на переливание крови без учета резус-фактора должны вызвать предположение о возможности Г. б. н. у ожидаемого ребенка. Наличие отягощенного акушерского анамнеза (мертворождения, самопроизвольные выкидыши, рождение детей с Г. б. н., отставание в психическом развитии старших детей) заставляет подумать о возможности более тяжелого течения Г. б. н. у ожидаемого ребенка, т. к. последующие беременности ведут к усилению сенсибилизации у изоиммунизированных женщин.

В таких случаях можно до рождения ребенка исследовать на антитела околоплодные воды, полученные с помощью амниоцентеза (см.). Наличие неполных антител в околоплодных водах говорит о конфликте средней тяжести или тяжелом, но отрицательный результат анализа не исключает возможности развития Г. б. н.

Ранний диагноз Г. б. н. и оценка тяжести заболевания должны быть проведены сразу после рождения ребенка. Наличие резус-отрицательной крови у матери и резус-положительной крови у новорожденного (при групповой несовместимости — наличие 0(I) группы у матери и А(II) или B(III) — у ребенка) и наличие резус-антител в сыворотке крови матери указывают на возможность развития Г. б. н. Для выяснения тяжести заболевания необходимо определить титр резус-антител (при высоком титре — начиная с 1 : 16 и выше — чаще имеют место тяжелые формы заболевания ребенка). При групповой несовместимости следует учитывать наличие высокого титра иммунных а- и (3-агглютининов (см. Группы крови). Как правило, в случае тяжелого течения диагноз не вызывает затруднений даже при отсутствии анамнестических данных: околоплодные воды и родовая смазка окрашены в желтый или зеленый цвет, ребенок отечный, желтушный или бледный, увеличены печень и селезенка. В неясных случаях имеет значение клин, анализ крови новорожденного, особенно пуповинной, т. к. изменения со стороны крови при Г. б. н. выявляются значительно раньше, чем другие клин, признаки заболевания. Диагностическое значение имеет снижение гемоглобина ниже 16,6 г%, наличие в крови нормобластов и эритробластов (больше чем 10 на 100 лейкоцитов), содержание билирубина в пуповинной крови выше 3 мг% по Ван-ден-Бергу, положительная проба Кумбса (см. Кумбса реакция) при резус-конфликте (при конфликте по системе AB0 — проба Кумбса отрицательная).

Рис. 2. Таблица Полачека для определения показаний к обменному переливанию крови в соответствии с динамикой билирубина у детей в первые дни жизни при гемолитической болезни новорожденных. При содержании билирубина выше верхней кривой показано обменное переливание крови, нише нижней кривой — обменное переливание крови не показано. При содержании билирубина, соответствующем промежутку между верхней и нижней кривыми, обменное переливание крови производится в зависимости от клинических данных.

Трудно бывает поставить диагноз, если Г. б. н. вызвана другими антигенами. В таких случаях проводят исследования сыворотки крови на наличие антител и определение их титра. Ранняя диагностика Г. б. н. имеет значение для срочного проведения заменного переливания крови. Если же сразу при рождении сложно решить вопрос о тяжести Г. б. н., то можно провести оценку по таблице Полачека (К. Polacek) (рис. 2) или вычислить почасовой прирост билирубина по формуле В. А. Таболина:

Bt = (Bn2 — Bn1) / (n2-n1) мг%,

где: Bt — почасовой прирост билирубина; Bn1 — уровень билирубина при первом определении; Bn2 — уровень билирубина при втором определении; n1 — возраст ребенка в часах при первом определении билирубина; n2 — возраст ребенка в часах при втором определении билирубина.

Дифференциальный диагноз: надо исключить затянувшуюся физиологическую желтуху новорожденных (см. Желтуха, у детей), транзиторную негемолитическую гипербилирубинемию (см.), наследственные гемолитические анемии — сфероцитарную Минковского — Шоффара и несфероцитарную (см. Гемолитическая анемия, Энзимопеническая анемия), желтухи вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы или семейную негемолитическую гипербилирубинемию с ядерной желтухой — так наз. синдром Криглера — Найярра (см. Гепатозы), желтуху и анемию при сепсисе (см.), цитомегалии (см.), токсоплазмозе (см.), врожденном сифилисе (см.) и других инфекционных заболеваниях, анемии при кровотечениях и кровоизлияниях и др.

Механическая желтуха у новорожденных

Механическая желтуха занимает особое место в структуре желтух новорожденных. Она характеризуется накоплением связанного билирубина в крови. Это происходит по причиненевозможности оттока желчи из печени.

Механическая желтуха характерна для следующих заболеваний:

Неонатальный холестаз (синдром сгущения желчи), к которому приводит внепеченочная патология. В основе этого синдрома лежат разнообразные нарушения в желчевыводящих протоках и гепатоцитах. К этим проблемам может приводить гипоксия, недостаточное кровоснабжение ЖКТ, стойкая гипогликемия, сердечно-сосудистая недостаточность, гемолитическая болезнь новорожденных, бактериальные инфекции, лечение гепатотоксическими средствами и др. Желтуха при холестазе имеет зеленоватый оттенок, увеличивается в размерах печень, появляется темный цвет мочи, периодически обесцвечивается кал. Лечение механической желтухи в данном случае сводится к лечению основного заболевания, то есть к обеспечению проходимости желчевыводящих протоков.

Атрезия внепеченочных желчных протоков. Это тяжелое заболевание, при котором желчные протоки непроходимы. Это начинается еще с внутриутробного периода. Появление желтухи характерно на 2 или 3 сутки. У части детей бывает промежуток времени, снижается выраженность желтухи к концу 1-2 недели жизни. После чего она снова растет, кожа приобретает зеленоватый оттенок, кал обесцвечивается. Лечение этого заболевания очень сложное. Требуется серьезное хирургическое вмешательство.

Киста общего желчного протока.Это заболевание также сопровождается механической желтухой. Оно характеризуется врожденным расширением желчного протока, которое в небольшом проценте случаев полностью нарушает проходимость желчевыводящих протоков. Симптомы подобны признакам атрезии внепеченочных желчных протоков. Если развиваются инфекционные осложнения (холангит), то у ребенка появляются еще и признаки воспалительного заболевания. Лечится киста общего желчного протока только хирургическим путем.

Что такое физиологическая желтуха и откуда она берется

Как известно, в состав крови человека входят эритроциты — красные кровяные тельца, которые переносят кислород между тканями и органами. Живут они сравнительно недолго, а затем распадаются на компоненты, которые выводятся из организма печенью и почками. Один из компонентов — билирубин, пигментирующее вещество. При массовом распаде эритроцитов билирубин накапливается в тканях и придает коже и белкам глаз желтоватый оттенок. По желтушному цвету кожи у взрослых диагностируют дисфункцию печени. 

В организме новорожденного тоже происходит массовый распад эритроцитов. Внутри утробы, когда младенец не дышит легкими, ему необходимо больше эритроцитов для полноценного снабжения кислородом. Когда ребенок рождается, кислорода в кровь поступает больше, часть эритроцитов высвобождается и быстро разрушается. При этом образуется билирубин. А печень новорожденного еще не может вывести одновременно большое количество билирубина, он накапливается в коже, и младенец становится желтоватым. 

Диагностика синдрома Жильбера

Лабораторные исследования:

1. Общеклинические анализы:

1. клинический анализ крови (сдаётся обязательно) — иногда регистрируется повышение уровня гемоглобина или снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения);
2. общий анализ мочи и кала — снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования прямого (связанного) билирубина в клетках печени и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике;
3. уровень билирубина в крови — уровень общего билирубина повышается;
4. анализ кала на стеркобилин — отрицательный.

2. Биохимия крови:

1. ферменты крови (АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — обычно находятся в пределах нормы или незначительно повышены, но могут сопровождаться системным изолированным повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ);
2. белки сыворотки крови и их фракции — возможно увеличение концентрации общего белка и нарушение нормального соотношения фракций белков крови (диспротеинемия);
3. протромбиновое время — находится в пределах нормы;
4. маркеры вирусов гепатита В, С, D — не выявляются.

Инструментальные и другие методы диагностики:

1. УЗИ органов брюшной полости — выполняется с целью дифференциальной диагностики, так как у взрослых при синдроме Жильбера нет специфических УЗИ-признаков:

• паренхима печени в норме;
• камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют.

При диагностике заболевания у детей можно пользоваться методикой определения печёночно-селезёночного индекса по данным УЗИ. Чувствительность и специфичность метода согласно результатам исследования достигает 100 % .

2. Пункция печени с морфологической оценкой полученного биологического материала — осуществляется только при подозрении на другие патологии. Она позволяет исключить такие заболевания, как хронический гепатит и цирроз печени.

Отличительными показателями синдрома Жильбера в таком случае будут изменения структуры печени:

• жировая дистрофия печёночных клеток;
• накопление желтовато-коричневого пигмента в гепатоцитах.

3. Функциональные пробы — относятся к дополнительным методам диагностики, которые просто выполнить как в стационаре, так и в амбулаторных условиях:

• проба с голоданием — пациент в течение 48 часов употребляет пищу с энергетической ценностью 400 ккал в сутки, после чего определяется билирубин сыворотки крови до пробы утром натощак и спустя 48 часов, проба считается положительной при повышении билирубина на 50-100 %;
• никотиновая проба — внутривенно вводят 40 мг никотиновой кислоты, при этом в случае наличия синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
• рифампинциновая проба — введение 900 мг рифампицина, при наличии синдрома резко повышается уровень билирубина в крови;
• фенобарбиталовая проба — назначение фенобарбитала в дозе 3 мг/кг в сутки в течение 5 дней приводит к снижению уровня билирубина в крови.

4. Молекулярные методы диагностики (более современные) — исследование ДНК гена, кодирующего УДФГТ, и определение мутантного генотипа А(ТА)7ТАА в промоторе гена UGТ1А1 .

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера заключается в исключении таких заболеваний, как вирусный и хронический гепатит, механическая и гемолитическая желтуха, синдром Криглера — Найяра, синдром Дабина — Джонсона и синдром Ротора.

От всех патологий синдром Жильбера отличает один характерный признак — повышение свободного билирубина, не связанного с гемолизом, передающееся по наследству (от родителей к детям).

Исключить вирусный гепатит позволяет отсутствие маркеров вирусов гепатитов В, С и дельта в сыворотке крови. Для исключения хронического гепатита при слабовыраженной клинической активности необходима пункция печени.

Чтобы исключить механическую желтуху необходимо провести УЗИ, ЭГДС, КТ и ряд других исследований. На наличие желтухи будет указывать повышение прямого билирубина, выявление опухоли, наличие камней в организме, а также сужение желчевыводящих путей и поджелудочной железы.

Основные критерии дифференциальной диагностики синдрома Жильбера:

• боли в правом подреберье — редко, но если есть, то ноющие;
• ощущение кожного зуда — отсутствует;
• увеличение печени — характерно, но незначительно;
• увеличение селезёнки — отсутствует;
• увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови — в большей степени непрямого (свободного);
• билирубинурия (избыток билирубина в моче) — отсутствует;
• повышение копропорфиринов в моче — отсутствует;
• активность глюкуронилтрансферазы — снижение;
• бромсульфалеиновая проба — обычно в норме, но иногда наблюдается незначительное снижение клиренса;
• холецистография — в норме;
• биопсия печени — в норме или наблюдается отложение липофусцина в клетках печени и жировая дистрофия.

Безопасность

Затянувшаяся физиологическая желтуха новорожденных может протекать до двух недель – это вариант нормы. У недоношенных детей физиологическая желтуха выражена более интенсивно. Чем ниже вес, тем выше может быть уровень билирубина.

Физиологическую желтуху новорожденных следует отличать от других состояний, при которых есть симптом желтухи. Это следующие состояния:

Связанные с нарушением конъюгации билирубина (надпечёночные)

транзиторная семейная гипербилирубинемия

синдром Кричлера-Наджара (врождённая семейная негемолитическая)

синдром Жильбера (ферментативная печёночная дисфункция)

другие печёночные ферментативные дисфункции

Связанные с усилением гемолиза (надпечёночные)

анемия Минковского-Шоффара (микросфероцитарная гемолитическая)

синдром кровопотери

инфекционный процесс

недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у негров, китайцев, итальянцев…)

эритроцитолиз связанный с тельцами Гейнца (токсический, лекарственный)

Связанные с изоиммунизацией матери (надпечёночные)

резус-несовместимость (резус-конфликт)

АВ0-несовместимость

по другим системам крови (Kell, Duffy, MNSs, Kidd, Lewis, Lutheran, Diego, Auberger…)

Связанные с механическими причинами (печёночные и подпечёночные)

атрезия желчевыводящих путей

сдавление желчевыводящих путей

закрытие желчевыводящих путей

Связанные с поражением печени (печёночные, паренхиматозные)

гепатит фетальный (новорожденных

гепатиты инфекционные (вирусные, токсоплазмоз, сепсис…)

гепатиты токсические

Высокая концентрация билирубина в рамках физиологической желтухи новорожденных (без гемолитической болезни) может вызвать билирубиновую энцефалопатию и проявляться неврологическими симптомами.

Физиологическая желтуха

— появляется спустя 24-36 часов после рождения

— нарастает в течение первых 3-4 дней жизни

— исчезает на второй-третьей неделе жизни

— кожные покровы имеют оранжевый оттенок

— общее состояние ребенка удовлетворительное

— не увеличены размеры печени и селезенки

— обычная окраска кала и мочи

— концентрация общего билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – менее 51 мкмоль\л

— концентрация гемоглобина в пуповинной крови соответствует норме

— почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни менее 5,1 мкмоль/л/час

— максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови не более 256 мкмоль/л у доношенных, не более 171 мкмоль/л у недоношенных, максимальная концентрация непрямого билирубина – 160 мкмоль/л

— нормальные значения гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов в клинических анализах крови

1.Что такое желтуха и ее симптомы?

Желтуха (icterus) – это, скорее, не заболевание, а симптом, который наблюдается при ряде патологий, связанных с нарушениями в работе печени и заболеваниями крови. Название говорит само за себя: для этого состояния характерно пожелтение кожи, склер глаз и слизистых оболочек. Всё это является следствием нарушения равновесия между выработкой и выведением из организма билирубина. Он накапливается в крови и окрашивает жёлтым цветом ткани.

Билирубин

• когда печень не преобразует билирубин в желчь;
• при нарушениях в работе системы кроветворения;
• если желчь не выводится по желчевыводящим протокам.

Симптомы желтухи

Истинная желтуха всегда проявляется комплексом симптомов. Если у человека происходит только пожелтение кожи без дополнительных расстройств, такое состояние называют ложной желтухой, и наиболее частая ее причина — избыточное употребление каротина. Его повышенное содержание к организме окрашивает кожу, но не является патологическим состоянием и не имеет отношения к билирубину.

Клиническая картина истиной желтухи может включать:

• пожелтение кожи, склер и слизистых;
• боль в правом подреберье;
• увеличение печени и селезёнки;
• кровотечения из носа;
• кожный зуд;
• повышение температуры;
• анемия;
• потемнение мочи и светлый кал;
• желчная отрыжка.

Как лечить физиологическую желтуху новорожденных

Физиологическая желтуха — нормальное состояние для новорожденного младенца, оно не заразно, проходит само по себе через несколько дней, и на общее состояние организма не влияет. Но можно помочь организму малыша быстрее справиться с выводом билирубина. Есть несколько факторов, которые стимулируют желтушку: 

• Задержка в организме мекония;
• Голодание;
• Переохлаждение. 

Меконий — это первородный кал, он образуется в кишечнике младенца из переваренных околоплодных вод, которые малыш глотает в утробе. Выход мекония  — свидетельство того, что пищеварительная система малыша запустилась и начинает нормально работать. Чтоб меконий вышел быстрее, надо прикладывать новорожденного к груди с самого момента рождения. Даже капли молозива благотворно скажутся на иммунитете ребенка и запустят перистальтику кишечника, после чего выйдет меконий. 

Раннее прикладывание к груди также не дает ребенку голодать. В первые дни жизни нет необходимости в прикорме ребенка. Даже если молока у матери мало, прикладывать малыша к груди надо чаще. Так ребенок будет по капельке питаться молоком матери, а грудь — переходить в режим нормальной выработки молока. 

Переохлаждение — еще одна возможная причина интенсивной желтушки. Но в наше время младенцев чаще одевают слишком тепло, чем оставляют раздетыми. Так что оставлять ребенка голеньким на свежем воздухе надолго нельзя, но и кутать его в одеяльце тоже нет нужды. Хорошее правило — на ребенке должно быть на один слой одежды больше, чем на маме. Если на маме летний сарафан, ребенку достаточно распашонки и ползунков, легкого конверта или одеяльца. 

Лечение

Подавляющее большинство младенцев с неонатальной физиологической желтухой не нуждаются в каком-либо лечении. Все симптомы разрешаются на 10-30 день после рождения. Но в тех случаях, когда уровень билирубина неуклонно растет или врач-неонатолог обнаружил какие-либо настораживающие симптомы, могут применяться достаточно эффективные и безопасные методы лечения.

Пример лечения фототерапией

Самым действенным и безопасным способом лечения считается фототерапия: младенец помещается под специальную лампу с мощным сине-фиолетовым излучением. Кожа поглощает фоточастицы, что способствуют скорейшему связыванию билирубина и его выведению из организма.

Для достижения максимального эффекта новорожденного «светят» в течение 12-16 часов в сутки. Мать и медицинский персонал роддома или отделения выхаживания новорожденных детей должны обеспечить безопасность пребывания ребенка под лампой: глазки малыша обязательно плотно закрывают специальной повязкой, иначе может развиться ожог роговицы и слепота.

Выведению билирубина также способствуют инфузии изотонического раствора и раствора глюкозы. Они очищают кровь от избытков билирубина, предотвращая его токсическое воздействие на мозг.

Терапия ядерной желтухи осуществляется в условия палаты интенсивной терапии или реанимационного отделения. Помимо фототерапии и введения очищающих кровь растворов, ребенку могут понадобиться введение иммуноглобулинов, переливание крови и ее продуктов, а также прием фенобарбитала. В дальнейшем, если разовьются какие-либо неврологические нарушения, необходима реабилитация, терапия ноотропами, а также кохлеарная имплантация.

Причины желтухи новорожденных

билирубина

Причины физиологической желтухи новорожденных

Факторы, обуславливающие физиологическую желтуху новорожденных, следующие:

• переход фетального гемоглобина в обычный;
• незрелость ферментной системы печени у новорожденного малыша;
• адаптация к новым условиям среды.

эритроциты живут около 120 дней17 микромоль на литр

Причины патологической желтухи новорожденных

Критериями патологической желтухи новорожденных являются:

• концентрация билирубина более 220 микромоль на литр;
• ежечасно уровень билирубина повышается на 5 микромоль и более;
• суточный прирост билирубина более 80 – 90 микромоль;
• появление желтухи в первые сутки после рождения малыша;
• длительность желтухи превышает две недели.

Причинами патологической желтухи являются:

• гемолитическая болезнь новорожденных;
• передозировка витамином К;
• диабетическая фетопатия (повреждение плода вследствие сахарного диабета матери);
• прием некоторых препаратов;
• наследственные патологии печени.

Гемолитическая болезнь новорожденныхгруппы кровирезус-факторугемолизиз эритроцитов выходит гемоглобин, а из него образуется билирубинсамая тяжелаяПередозировка витамином Ксинтетическим аналогом которого является викасолродовнарушениях свертываемости кровиразрушениюДиабетическая фетопатиятолько в России заболеваемость увеличилась на 20 процентовПрием некоторых препаратовнапример, антибиотиков или глюкокортикоидовфизиологическая желтуха длится до 14 днейНаследственные патологии печенисиндроме ЖильбераК наследственным патологиям печени, которые сопровождаются желтухой, относятся:

• Синдром Жильбера – хроническое заболевание, для которого характерно периодическая желтуха с умеренным повышением билирубина в крови. Прогноз заболевания благоприятный.
• Синдром Криглера-Найяра – наследственная патология печени, в основе которой лежит дефицит либо низкая активность глюкуронилтрансферазы. Это фермент, который участвует в обмене билирубина в клетках печени. Когда его нет, уровень билирубина повышается в 20 – 40 раз выше нормы. При данном синдроме желтуха появляется уже с первого дня и характеризуется она очень высокими концентрациями билирубина. Желтушное окрашивание кожи очень интенсивное. Синдром Криглера-Найяра отличается злокачественным течением, несвоевременное оказание медицинской помощи может привести к летальному исходу.

Как лечится желтуха у новорожденного

Чтобы дифференцировать, опасна или не опасна желтуха для ребенка, необходимо находиться под наблюдением врача, чтобы определять уровень билирубина. Это позволит выработать тактику лечения и понять, что малыш не нуждается в помощи и надо просто выждать время.

Один из методов лечения желтухи у новорожденных – это использование лампочек фототерапии. Это лампы синего цвета с определенным типом волны, это не кварц. Они не опасны для ребенка, они помогают билирубину разрушиться и быстрее выйти из организма.

Билирубин из организма выходит со стулом. Если процесс дефекации у ребенка проходит регулярно и в достаточном объеме, то и уровень билирубина падает довольно быстро. Если стул не регулярен, есть запоры, тогда необходимо принимать меры.

Группа высокого риска по развитию тяжелой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН:

— новорожденные с выраженными признаками морфофункциональной незрелости, в т.ч. глубоконедоношенные

— новорожденные с множественными подкожными кровоизлияниями и обширными кефалогематомами

— новорожденные, нуждающиеся в проведении реанимационной и интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде

— новорожденные с высоким риском раннего проявления наследственных гемолитических анемий (отягощенный семейный анамнез или наличие соответствующих лабораторных признаков)

Дети данной группы с момента поступления в детское отделение требуют:

— динамического наблюдения и определения уровня билирубина через 12-24 часа

— медицинского отвода от прививки против гепатита В и БЦЖ (до момента стабилизации состояния)

Факторы желтухи новорожденных

Образование билирубина

большое количество эритроцитов с пониженной жизнеспособностью

неэффективный эритропоэз

усиленное внутрипечёночное кровообращение

Транспорт

низкое содержание альбумина у недоношенных

низкое связывание альбумина и билирубина из-за гипоксии и ацидоза

Поглощение

уменьшенное количество лигандина в печени

конкуренция с органическими анионами за лигандин

Конъюгация

низкая активность ферментов (УДФ-глюкуронилтрансфераза)

Секреция

незрелость механизма секреции в желчные протоки

Удаление

сниженная бактериальная деградация в кишечнике – мало флоры.

Из-за указанных механизмов клинически к 3 дню нарастает гипербилирубинемия, а за счёт адаптации ферментных систем, заселения микрофлорой кишечника, активации пищеварения, и соответственно секреции желчи в печени, снижения гипоксии и ацидоза механизм обмена билирубина налаживается и уровень билирубина в крови к 5 – 7 дню падает.

Что ещё?

В гепатоците к молекуле непрямого билирубина присоединяется 2 молекулы глюкуроновой кислоты, и он превращается в водорастворимое соединение (диглюкуронид), которое может быть выведено печенью. Известно, что в организме много ароматических и алифатических веществ, подобно билирубину, соединяются с глюкуроновой кислотой. Это условие для конкуренции за глюкуроновую кислоту. Что это за вещества?

Эндогенные

Адреналин

Эстрогены

Серотонин

Стероиды

Тироксин

Экзогенные

Барбитураты

Салицилаты

Ментол

Сульфаниламиды

Левомицетин

Тетрациклин

Витамин К

Механизм возникновения желтухи, или патогенез гипербилирубинемии

Гемоглобин – белок-переносчик кислорода и углекислого газа, обеспечивающий газообмен в организме человека. Состоит из белковой фракции – глобина, и гема – кофактора, определяющего функцию соединения. Наличие атомов железа в составе гема позволяет гемоглобину переносить кислород из лёгких в ткани и осуществлять транспорт углекислого газа в противоположном направлении. Эритроциты или красные тельца крови практически полностью заполнены гемоглобином, и выполняют роль “грузовика” для гемоглобина.

Длительность жизни эритроцита – примерно три месяца. По прошествии этого срока красные тельца крови отправляются на утилизацию в селезёнку. Разрушение эритроцитов сопровождается высвобождением гемоглобина, который расщепляется на глобин и гем. Метаболизм глобина прост, белок распадается на отдельные аминокислоты. Гем последовательно расщепляется ферментами до биливердина, а затем до билирубина (непрямого, несвязанного). Это надпечёночный этап метаболизма гема.

На следующем этапе билирубин, в связи с белками плазмы крови, транспортируется в печень. В печени он соединяется с глюкуроновой кислотой и включается в состав желчи. Этот процесс называется конъюгацией и соответствует печёночному этапу метаболизма гема. После конъюгации образуется связанный или прямой билирубин.

По желчевыводящим протокам желчь поступает в двенадцатиперстную кишку, где участвует в расщеплении жиров. Часть прямого билирубина, попавшего в кишечник, трансформируется в уробилиноген (при участии кишечной микрофлоры), который повторно всасывается в кровь и выводится почками (придаёт желтую окраску моче). Оставшийся билирубин трансформируется в стеркобилиноген, который в свою очередь превращается в стеркобилин (придаёт темную окраску калу). Это подпечёночный этап метаболизма гема.

Нарушение этой последовательности на любом этапе приводит к увеличению концентрации билирубина крови или гипербилирубинемии. Высокая токсичность несвязанного билирубина объясняет ряд осложнений, возникающих при желтухе. Известно более 400 причин желтухи.

Основы биохимии билирубина

Красные кровяные клетки живут 3-4 месяца, после чего, главным образом, подвергаются последующим превращениям в купферовских клетках печени и, в меньшей степени в макрофагах селезёнки и костного мозга. Эти клетки именуются клетами ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Гем, продукт распада гемоглобина эритроцитов в клетках РЭС окисляется кислородом, в результате распада высвобождаются такие вещества как железо и биливердин. Железо дальше связывается либо с трансферрином, либо с ферритином, а биливердин ферментативно превращается в билирубин.

Из клеток РЭС билирубин попадает в кровь, где он преимущественно связан с альбумином, который выполняет транспортную функцию. Подобные комплексы ограничивают выделение билирубина с мочой. Комплекс билирубина с альбумином называется свободным или непрямым билирубином.

Из сосудистого русла билирубин попадает в гепатоциты, которые составляют от 60 до 80 % клеток печени. Далее билирубин транспортируется в эндоплазматический ретикулум, где связывается с уридиндифосфатглюкуроновой (УДФ)-глюкороновой кислотой, образую моно- и диглюкорониды, кроме того там билирубин может связываться с сульфатами, фосфатами и глюкозидами. Билирубин-глюкоронид – связанный или прямой билирубин. Далее, попадая в желчные протоки, а потом в кишечник билирубин ферментативно превращается в свободный билирубин. Часть билирубина из желчи попадает снова в кровь. Таким образом, в крови сосуществуют свободный билирубин (около 80 %) и связанный билирубин (оставшиеся 20 %).

В кишечнике билирубин превращается в мезобилирубин и уробилиноген. Часть уробилиногена попадает в печень, при здоровом функционировании печени мезобилирубин и уробилиноген не попадают в кровь, а задерживаются в гепатоцитах. Оставшиеся в кишечнике метаболиты превращаются в стеркобилиноген. Производные билирубина и он сам являются пигментами, окрашивая продукты выделения, а также при патологиях печени возникающая желтуха связана с нарушениями метаболизма билирубина.

Основные факторы, влияющие на метаболизм билирубина

Превращения предшественников билирубина осуществляется такими ферментами как гемоксигеназа, биливердинредуктаза,

Печеночная УДП-глюкуронозилтрансфераза-1 UGT1A1, полипептид, транспортирующий органические анионы и белки множественной лекарственной устойчивости регулируют уровни билирубина в сыворотке крови путем связывания и транспортировки билирубина. Кишечные бактерии также контролируют уровень билирубина.

Важные свойства билирубина

Высокие уровни билирубина коррелируют со сниженными рисками сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. При высоких концентрациях билирубина наблюдаются улучшение функции эндотелия, уменьшение маркеров окислительного стресса. Билирубин ингибирует прогрессирование атеросклероза, участвуя в регуляции воспаления сосудов. На основании этого предполагается, что билирубин может быть потенциальной мишенью для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Например, можно увеличивать искусственно его концентрацию используя ингибиторы UGT1A1 .
У людей с повышенными показателями билирубина может наблюдаться избыток веса и ожирение. Это можно объяснить воздействием билирубина на рецептор PPARα, который является фактором транскрипции в печени, почках, жировой ткани, сердце, мышцах .
Оксид азота – газ, в организме высвобождается клетками эндотелия, является вазоактивным агентом, то есть влияет на тонус и диаметр просвета кровеносных сосудов. При недостаточности эндотелия биодоступность оксида азота уменьшается, увеличивается количество активных форм кислорода. Билирубин в свою очередь дезактивирует активные формы кислорода. Также билирубин ингибирует активность НАДФН-оксидазы

Таким образом и объясняются антиоксидантные свойства билирубина .
Важно отметить, что повышенный уровень билирубина негативно связан с рисками развития диабета второго типа.